兽药评审中心发布兽药内服制剂适口性试验技术指导原则公示稿

兽药内服制剂适口性试验技术指导原则

一、概述

（一）目的

兽药适口性试验是在田间试验过程中对目标动物采用内服给药途径的条件下，评价受试药物的适口性的方法。如有正当理由，也可按照兽药临床试验质量管理规范（GCP）或参照兽药非临床研究质量管理规范（GLP）的原则，在受控条件下，在健康目标动物中进行适口性评估。试验目的是了解受试药物的适口性，评估动物的自愿摄取率，为动物治疗用内服剂型的适口性研究提供设计、实施和评估建议。

（二）适用范围

本指导原则适用于评价以下内服制剂适口性。

申请人声称具有适口性的新兽药、旨在改善适口性对现有兽药处方作出改变的兽药和仿制具有适口性标称的兽药。如果该仿制兽药在原辅料种类和质量上与参比制剂相当，且申请人能够证明处方中的任何细微差异均不会对适口性产生影响，则可免予开展研究。

二、试验设计

（一）试验动物

1.受试动物  应与申报兽药拟使用的目标动物种属相同，体型大小、体重范围、年龄基本一致。一般应选择成年动物，若兽药拟用于幼龄动物，则需要选择幼龄动物。饮水或拌料给药的兽药，应选择年龄、性别和体重等方面可代表目标治疗群体的动物。

2.来源  选择健康动物（受试药物目标适应证不影响动物进食，如体内外驱虫药）或符合受试药物目标适应证的自然病例，品种不限、性别不限、来源清楚、饲养规范，动物饲养者能较好执行临床兽医医嘱，且确保研究结果对目标群体有效。

3.数量  单次给药试验，每组动物总数不少于50只；多次给药试验，每组动物总数不少于25只。若适口性作为具有类似条件的田间试验的一部分进行评估，则可将获得的结果进行合并，从而符合田间试验所需的动物数量。

4.动物选择标准  试验前应制定试验动物的选择标准，注明其品种、体重、性别和年龄，且味觉/嗅觉/咀嚼能力无明显异常。饮水或拌料给药的兽药，应注明所选择动物群体的品种、平均体重、性别和平均年龄。试验前两周内给予任何药物治疗的动物不应入选。

5.因伴发其他疾病影响消化道功能或需要联合用药，或中断治疗的动物，均应予以淘汰。

（二）受试药物

受试药物应与拟上市的制剂完全一致，具有完整的兽药质量标准和说明书。受试药物应来源于同一批号，由申报单位自行研制并在符合兽药生产质量管理规范（GMP）的车间生产的样品，并提供产品检验合格报告。

（三）试验分组

本试验可单独开展或与参比制剂进行比较试验。若进行比较试验，入选动物需随机分组。

（四）给药方案                             

1.单独投喂给药制剂

按照受试药物拟在临床推荐的给药方案给药，包括给药方法、给药剂量、多次给药的给药间隔时间和疗程等，但不应与食物同时服用，避免试验结果受食物成分的影响。对照药物应严格按照批准的说明书给药。

将试验动物置于相同条件下正常喂养，不得在试验前禁食或禁水。

将受试药物置于食具中（视种属行为而定），评估动物在给药1～2分钟内的自愿接受程度，总投喂时间不超过2分钟。试验中可根据动物种属和药物剂型（液体、糊剂、粉末、片剂）对以上给药方案进行调整。

2.饮水或拌料给药制剂

应估算确保药物可全部摄入的最低饮水量或饲料摄入量，并对受试药物组动物的饮水量或饲料摄入量与不给药对照组（阴性对照）或参比制剂组（阳性对照）动物的饮水量或饲料摄入量进行比较，采用平行或交叉试验设计。

（五）试验周期

按照受试药物用法用量进行给药，给药天数至少应涵盖推荐给药疗程。对于连续给药超过14天的药物，一般连续给药7天即可。如果说明书中建议给药间隔较长，如每月给药一次或两次，则至少给药两次以保证试验需要。对于实验室研究（GLP研究），如果不存在安全性问题，则可接受比说明书中建议的更短给药间隔。

（六）观察指标

1.单独投喂给药制剂

应观察动物对受试药物的接受程度，如在投喂时间（如2分钟）内自愿全部摄入则定义为接受，记为给药成功。

如至少发生以下一种情况，则定义为不接受，记为给药失败：

（1）虽然完全摄入，但摄入延迟（即超过2分钟）；

（2）部分摄入；

（3）反流或吐出产品；

（4）拒绝摄入。

2.饮水或拌料给药制剂

应评估所有动物饮水量或饲料摄入量的基础水平和给药后水平。在整个试验期间，对每个试验组动物饮水量或饲料摄入量进行不少于3次的重复测量，以把握摄入量及其变化的具体情况。对于单次用药产品，在保证受试动物安全条件下，可选择一定间隔时间进行至少3次重复测量。

（七）统计分析

1.单独投喂给药制剂

对给药成功和给药失败的发生率进行统计分析。

（1）试验主要终点以给药成功为基础，以个体动物为统计单位，计算各试验组总体自愿接受率，在整个时间段内按动物总数计算，公式如下：

给药成功总次数/给药总次数×100%

（2）试验次要终点为每只动物在整个试验期间的个体自愿接受率，公式如下：

给药成功次数/给药总次数×100%

试验应对整个试验期间每个时间点的平均自愿接受率进行计算。对于长期治疗而言，接受率随时间变化的情况揭示了给药方案的总体依从性。

2.饮水或拌料给药制剂

试验主要终点以动物房或畜舍为统计单位，计算每日平均饮水量或饲料摄入量，在不影响动物福利的前提下，也可对单独饲养的动物饮水量或饲料摄入量进行测量，同时以每日实际给药量和用药期间所有相关试验数据作为参考。

（八）结果评价

若受试药物证明具有适口性，则可在说明书中添加本品具有适口性的描述。动物的适口性试验结果评价标准：

1.具有适口性  

（1）单独投喂给药制剂

给药后，受试动物总体自愿接受率不小于70%。如果仅给药一次，则总体自愿接受率应在至少有50只动物的组别中达到上述规定。如果给药2次或以上，则总体自愿接受率应在至少有25只动物的组别中达到上述规定。

（2）饮水或拌料给药制剂

若以个体动物为统计单位，则应确定组平均值，计算其差异的95%置信区间，并将其与预先定义且合理的非劣效性界值进行比较，非劣效性界值小于等于对照组（阳性或阴性对照）平均值的15%，即差异不显著记为给药成功。

若以动物房或畜舍为统计单位，则治疗组动物房或畜舍平均摄入量的95%置信下限应高于95%的对照组（阳性或阴性对照）动物房或畜舍平均摄入量百分比。

2.不具适口性  

（1）单独投喂给药制剂

给药后，受试动物总体自愿接受率小于70%。

（2）饮水或拌料给药制剂

若以个体动物为统计单位，非劣效性界值大于对照组（阳性或阴性对照）平均值的15%，即差异显著记为给药失败。

若以动物房或畜舍为统计单位，治疗组动物房或畜舍平均摄入量的95%置信下限应低于或等于95%的对照组（阳性或阴性对照）动物房或畜舍平均摄入量百分比。

三、试验报告

为公正、科学地评价药物适口性，对试验报告内容做如下要求。

（1）试验目的。

（2）试验时间与地点。

（3）试验设计者、负责人、参加者姓名和电子邮箱。

（4）受试药物需注明兽药名称、生产厂家、规格、生产日期和生产批号等。

（5）总结评价该药物的适口性，确认受试药物的给药方法、给药次数、给药间隔、注意事项等。

（6）试验数据应有详细的试验原始记录，原始资料保存处、联系人、电话。

（7）试验单位（加盖公章）。

四、参考文献

1. EMA/CVMP/EWP/206024/2011-Rev.1*: Guideline on the demonstration of palatability of veterinary medicinal products.

来源：兽药评审中心

原文链接：兽药内服制剂适口性试验技术指导原则.doc